Przyczyny – etiologia endometriozy
Nie ma jednej teorii, która w pełni tłumaczyłaby powstanie endometriozy. Jedna z pierwszych hipotez dotyczy metaplazji komórek pierwotnej jamy ciała. Jej autor zakłada, że ektopowe tkanki mogą powstać z niezróżnicowanych komórek nabłonka otrzewnej. Komórki te pod wpływem odpowiednich czynników mogłyby się różnicować w zrąb i nabłonek błony śluzowej macicy. Inną bardzo popularną teorią jest teoria Sampsona. Wydaje się, iż schorzenie może powstawać w wyniku zjawiska ,,wstecznego miesiączkowania’’. Podczas menstruacji część wydzieliny miesiączkowej przedostaje się poprzez jajowody do jamy otrzewnej. Badacz sugeruje, iż dostarczone w ten sposób żywe komórki endometrium mogą zasiedlać jamę otrzewną tworząc ektopowe zmiany. Na uwagę zasługuje również hipoteza zakładająca, że komórki endometrialne mogą się dostawać do naczyń limfatycznych i krwionośnych. Tłumaczyłoby to powstawanie endometriozy w odległych miejscach takich jak m.in. płuca czy mózg. Ciekawą wydaje się również teoria indukcyjna. Być może komórki endometrialne wydzielają specyficzne czynniki, które wpływają na różnicowanie się innych komórek w komórki charakterystyczne dla błony śluzowej macicy. Kolejną teorią mająca za zadanie wytłumaczenie pochodzenia endometriozy jest teoria deficytu immunologicznego. Prawdopodobnie kobiety, u których dochodzi do rozwoju schorzenia, mają upośledzony układ immunologiczny. Zaburzona funkcja komórek układu immunologicznego może prowadzić do nie fagocytowania fragmentów endometrium złuszczanego podczas menstruacji, co prawdopodobnie wywiera wpływ na implantację.
Wraz z odkryciem, iż komórki macierzyste szpiku kostnego dawcy przeszczepu zdolne są do implantacji w endometrium biorcy, zaczęto zastanawiać się nad rolą komórek macierzystych w rozwoju endometriozy i powstała nowa hipoteza która mówi, że endometrioza powstaje z nieprawidłowo funkcjonujących komórek macierzystych. W błonie śluzowej macicy zidentyfikowano komórki zrębu, gruczołów oraz śródbłonka pochodzenia dawcy, czyli komórki odpowiedzialne za utworzenie funkcjonalnego endometrium. Może to sugerować, iż komórki macierzyste szpiku kostnego tworzą tkankę endometrialną de novo. Testy przeprowadzone na myszach, którym implantowano komórki macierzyste szpiku kostnego potwierdzają, że komórki te zasiedlają błonę śluzową macicy. Komórki pochodzące ze szpiku kostnego implantują się również w ektopowej tkance endometrialnej i różnicują w komórki typowe dla tej tkanki. Pytaniem pozostaje, które z komórek szpiku kostnego biorą udział w regeneracji endometrium lub tworzeniu ektopowych zrostów. Interesujące wydają się być mezenchymalne komórki macierzyste. Badania związane z tego typu komórkami pokazują, że chętnie wędrują one w miejsca uszkodzonych tkanek oraz nowotworów, gdzie toczy się proces zapalny. Wykazano także, że mezenchymalne komórki macierzyste szpiku kostnego różnicują się w komórki doczesnej (ang. decidua cells), czyli rozpulchnionej błony śluzowej macicy. Cyrkulujące mezenchymalne komórki szpiku kostnego mogą zasiedlać nisze błony śluzowej macicy i przy udziale odpowiednich czynników różnicować się w endometrium. Być może ten sam proces odpowiedzialny jest za tworzenie tkanki ektopowej.
Niestety żadna z tych teorii czy hipotez nigdy nie została jednoznacznie udowodniona. Oprócz nowo powstałej hipotezy wskazującej zaangażowanie komórek macierzystych w powstanie endometriozy inne teorie całkowicie nie wyjaśniają wszystkich mechanizmów związanych z powstawaniem i rozwojem tej choroby. Dlatego też przyczyny powstawania endometriozy są w dalszym ciągu badane i obowiązujące dzisiaj leczenie jest wyłącznie eliminującym skutki, a nie przyczyny schorzenia.
Mimo intensywnych badań prowadzonych od lat siedemdziesiątych XX-tego wieku (od kiedy wprowadzono badanie laparoskopowe) do dnia dzisiejszego, nie poznano przyczyn powstawania endometriozy. Najczęściej spotykane w literaturze naukowej teorie próbujące wyjaśnić etiopatogenezę tego schorzenia to:
- Teoria transplantacji,
- Teoria metaplazji,
- Teoria indukcji.
Teoria transplantacji
Przedstawiona w 1927 roku przez Sampsona wyjaśnia, że endometrioza powstaje poprzez wycofywanie się krwi menstruacyjnej przez jajowody do jamy otrzewnowej, gdzie dochodzi do implantacji skrawków endometrium i ich rozrostu. Istnieje wiele przesłanek za przyjęciem tej teorii: 1) cofanie się wydzieliny menstruacyjnej w fazie menstruacyjnej cyklu jest zjawiskiem powszechnym, obejmującym około 90% kobiet. 10% kobiet u których nie dochodzi do tego zjawiska ma nieprawidłowo zbudowane lub zniekształcone jajowody; 2) w jamie otrzewnowej częściej wykrywa się endometrium w fazie proliferacyjnej niż w sekrecyjnej cyklu owulacyjnego; 3) lokalizacja zmian ektopowych odpowiada trasie przemieszczania się wydzieliny menstruacyjnej poprzez jajowody; 4) komórki endometrium zidentyfikowane w jamie otrzewnowej pod koniec menstruacji są żywe i zdolne do proliferacji; 5) komórki endometrium mają na swojej powierzchni cząsteczki adhezyjne – integryny, dzięki którym przylegają do ścian jamy otrzewnowej; 6) fragmenty tkanki endometrium wydzielają metaloproteinazy i proteazy serynowe uczynniające system plazminogenu, enzymów umożliwiających trawienie macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM, ang. Extracellular Matrix) ścian jamy otrzewnowej; 7) endometrium produkuje czynniki pro-angiogenne umożliwiające rozwój naczyń krwionośnych i tym samym rozrost tkanki ektopowej;
Teoria metaplazji
Upatruje przyczynę występowania implantów endometrium we właściwościach nabłonka otrzewnej, który może ulegać metaplazji w kierunku komórek gruczołowych, wrażliwych na hormony płciowe. Przewody Müllera – nabłonek pokrywający jajnik oraz nabłonek pokrywający jamę otrzewnową wywodzą się z nabłonka pierwotnej jamy ciała (Coelomic Epithelium). Ta teoria wyjaśnia tylko pochodzenie endometriozy jajnikowej oraz tłumaczy powstawanie endometriozy bez udziału krwi menstruacyjnej. Istnieje kilka przesłanek przeczących tej teorii: 1) endometrioza powinna być możliwa bez udziału endometrium z jamy macicy, np. u pacjentek, u których doszło do usunięcia macicy; 2) endometrioza powinna występować również u mężczyzn, u których znajduje się niezróżnicowany nabłonek; 3) komórki gruczołowe i zrąb endometrium wywodzący się z nabłonka pierwotnej jamy ciała, powinny występować wszędzie tam gdzie znajduje się mezenchyma; 4) częstotliwość występowania endometriozy powinna wzrastać z wiekiem;
Teoria indukcji
Jest kontynuacją teorii metaplazji, która uważa, że endometrioza powstaje na drodze metaplazji niezróżnicowanych komórek jamy otrzewnowej (mezenchymy) w gruczoł lub/i zrąb endometrium pod wpływem bodźców znajdujących się w wydzielinie miesiączkowej. Badania Merrill i wsp. wykazują, że komórki endometrium królików umieszczone w jamie otrzewnowej królików mogą produkować substancje, które przyczyniają się do różnicowania mezenchymy w kierunku zrębu endometrium. Metaplazja mezenchymy w zrąb endometrium może zaistnieć również po ekspozycji mezenchymy na takie stężenie estradiolu, jakie spotykane jest w jajniku i około dziesięć razy większe niż spotykane jest w płynie otrzewnowym u kobiet z endometriozą. Jednak wstrzykiwanie płynu otrzewnowego kobiet z endometriozą do jamy otrzewnowej królików nie spowodowało powstania ognisk chorobowych.
Wszystkie wyżej wymienione teorie zostały opublikowane najpóźniej w latach siedemdziesiątych XX-tego wieku i każdą z nich można udowodnić lub obalić istniejącymi opublikowanymi danymi naukowymi. Żadna z nich nie wyjaśnia w pełni wszystkich nieprawidłowości towarzyszących tej chorobie, jak również nie wyjaśnia, dlaczego tylko niektóre kobiety cierpią na endometriozę, choć zjawisko wycofywania się krwi menstruacyjnej jest zjawiskiem powszechnym.
Na uwagę zasługują również inne, mniej popularne, współczesne próby wyjaśnienia powstawania i rozwoju tego schorzenia:
- Teoria autoagresji;
- Teoria genetyczna;
- Teoria apoptozy;
- Teoria środowiskowa;
- Teoria komórek macierzystych.
Teoria autoagresji
Jest wiele podobieństw między endometriozą i chorobami o podłożu autoimmunologicznym np. reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycą, czy chorobą Crohna. Podobieństwa występują między innymi w występowaniu poliklonalnej aktywacji limfocytów B, nieprawidłowym funkcjonowaniu komórek B i T, odpowiedzi immunologicznej przeciwko własnym tkankom i narządom, zwiększonej oporności komórek na apoptozę, w zaangażowaniu czynników środowiskowych, i być może obciążeniu genetycznym. U kobiet z endometriozą występują autoprzeciwciała, które prawdopodobnie przyczyniają się do niepłodności i poronień. Udowodniono również podwyższony poziom cytokin w ich płynie otrzewnowym i surowicy krwi, między innymi interleukiny-1 (IL-1, ang. Interleukin-1), interleukiny-6 (IL-6, ang. Interleukin-6) czy czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α, ang. Tumor Necrosis Factor Alpha), oraz wykazano inwazyjność endometrium, obniżoną wrażliwość na czynniki pro-apoptotyczne komórek eutopowego i ektopowego endometrium. Chociaż nie wiadomo czy przedstawione zmiany, to skutek czy przyczyna występowania ognisk endometrialnych, teoria przedstawiająca endometriozę jako schorzenie autoimmunologiczne zyskuje wciąż nowych zwolenników.
Teoria genetyczna
Za udziałem predyspozycji genetycznych w endometriozie przemawiają badania rodzinne wykazujące, że pokrewieństwo w pierwszej linii w sposób statystycznie istotny zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania na endometriozę. Również badania bliźniąt wykazują, że endometrioza jest chorobą o podłożu genetycznym. Znaleziono polimorfizm kilku genów występujących u większości kobiet z endometriozą, między innymi genu IL-6, urydylo-transferazy galaktozo-1-fosforanowej (GALT, ang. Galactose-1-Phosphate Uridyltransferase), N-acetylotransferazy (NAT2, ang. N-Acetyltransferase 2), enzymów wykorzystywanych w procesie detoksyfikacji (GSTM1, ang. Glutathione S-transferase M1), aromatazy odpowiedzialnej za biosyntezę estradiolu (CYP19, ang. Aromatase P450), p53-cd72, receptora progesteronowego, receptora estrogenowego i receptora androgenowego. Wyniki badań wykazują, że polimorfizm genów występuje u większości kobiet, ale nie u wszystkich. Kilkuletnie intensywne badania przy pomocy inżynierii genetycznej być może zaowocują znalezieniem wspólnego markera dla kobiet leczonych z powodu endometriozy, co przyczyni się do potwierdzenia teorii traktującej endometriozę jako schorzenie o podłożu genetycznym.
Teoria apoptozy
Do rozwoju endometriozy dochodzi z powodu różnic występujących w funkcjonowaniu endometrium kobiet z i bez endometriozy. Do tej pory wykryto różnice między zdrową i chorą tkanką między innymi w jej strukturze, w intensywności proliferacji komórek, w składzie czynników układu odpornościowego, cząsteczek adhezyjnych, enzymów proteolitycznych i ich inhibitorów, produkcji cytokin, wrażliwości na hormony, ekspresji genów i produkcji białek. U kobiet z endometriozą wykazano również obniżenie poziomu spontanicznej apoptozy komórek ludzkiego endometrium i makrofagów otrzewnowych oraz oporność komórek endometrium na cytotoksyczne działanie makrofagów. Komórki endometrium kobiet z endometriozą mając obniżoną spontaniczną apoptozę i będąc niewrażliwymi na cytotoksyczne działanie makrofagów mogą mieć zwiększoną zdolność do proliferacji poza jamą macicy. Dodatkowo środowisko płynu otrzewnowego intensyfikuje te procesy. Twórcy tej teorii przypisują ważną rolę hormonom produkowanym przez jajniki jako odpowiedzialnym za regulację apoptozy komórek endometrium.
Teoria środowiskowa
Zachorowalność na endometriozę może korelować ze stopniem zanieczyszczenia środowiska. Spośród grupy substancji będących efektem wzrastającej industrializacji, uwaga koncentruje się na dioksynie 2,3,7,8 – p – czterochlorodwubenzenie, (TCDD), która uważana jest za karcynogen oraz działa toksycznie na układ rozrodczy i immunologiczny. Ekspozycja na TCDD przyspiesza rozwój (indukowanej chirurgicznie) endometriozy u myszy. Obserwuje się ponadto zmiany w odporności komórkowej i humoralnej. Z kolei w badaniach na makakach (małpach) wykazano, że określone dawki TCDD, podawane małpom przez pięć lat, nie tylko pozytywnie korelują z rozwojem endometriozy, ale także mają wpływ na stopień zaawansowania schorzenia. W badaniach wykonanych u ludzi wykazano większy odsetek wykrywalności surowiczego stężenia dioksyny u niepłodnych pacjentek z endometriozą w porównaniu do zdrowych kobiet (odpowiednio 18% versus 3%). Działanie TCDD w patogenezie endometriozy nie jest do końca wyjaśnione. Wprawdzie dioksyna ta obniża ekspresję progesteronu oraz może działać jako słaby estrogen, niemniej jednak działa także jako anty-estrogen, zwiększa metabolizm estrogenu oraz zmniejsza ekspresję receptora estrogenowego. Anty-estrogenowe działanie TCDD wyjaśniły badania molekularne. Istnieje przypuszczenie, że szkodliwe działania TCDD na rozwój endometriozy jest bardziej związane z modulacją układu immunologicznego niż hormonalnego. Kwestia ta pozostaje do wyjaśnienia. Z innych czynników mogących odgrywać rolę w rozwoju endometriozy, zwraca się uwagę na szkodliwość promieniowania jonizującego. Wykazano, że schorzenie to u małp może pojawić się w ciągu 7 lat po ekspozycji na w/w promieniowanie.
Teoria komórek macierzystych
Wraz z odkryciem, iż komórki macierzyste szpiku kostnego dawcy przeszczepu zdolne są do implantacji w endometrium biorcy, zaczęto zastanawiać się nad rolą komórek macierzystych w rozwoju endometriozy. W błonie śluzowej macicy zidentyfikowano komórki zrębu, gruczołów oraz śródbłonka pochodzenia dawcy, czyli komórki odpowiedzialne za utworzenie funkcjonalnego endometrium. Może to sugerować, iż komórki macierzyste szpiku kostnego tworzą tkankę endometrialną de novo. Testy przeprowadzone na myszach, którym implantowano komórki macierzyste szpiku kostnego potwierdzają, że komórki te zasiedlają błonę śluzową macicy. Komórki pochodzące ze szpiku kostnego implantują się również w ektopowej tkance endometrialnej i różnicują w komórki typowe dla tej tkanki. Pytaniem pozostaje, które z komórek szpiku kostnego biorą udział w regeneracji endometrium lub tworzeniu ektopowych zrostów. Interesujące wydają się być mezenchymalne komórki macierzyste. Badania związane z tego typu komórkami pokazują, że chętnie wędrują one w miejsca uszkodzonych tkanek oraz nowotworów, gdzie toczy się proces zapalny. Wykazano także, że mezenchymalne komórki macierzyste szpiku kostnego różnicują się w komórki doczesnej (ang. decidua cells), czyli rozpulchnionej błony śluzowej macicy. Cyrkulujące mezenchymalne komórki szpiku kostnego mogą zasiedlać nisze błony śluzowej macicy i przy udziale odpowiednich czynników różnicować się w endometrium. Być może ten sam proces odpowiedzialny jest za tworzenie tkanki ektopowej.
Warto zauważyć również, że błona śluzowa macicy posiada endogenne komórki macierzyste, które wykazują fenotyp mezenchymalnych komórek macierzystych. Komórki te znajdują się zarówno w warstwie podstawnej jak i funkcjonalnej endometrium prawdopodobnie biorąc udział w jego rekonstrukcji. Podczas menstruacji dochodzi do złuszczenia części funkcjonalnej endometrium a wraz z tym przedostania się komórek macierzystych do krwi menstruacyjnej. Badania pokazują, że w wydzielinie miesiączkowej znajdują się żywe komórki, zdolne do różnicowania w tkanki charakterystyczne dla mezenchymalnych komórek macierzystych. Łącząc to z teorią Sampsona o ,,wstecznej menstruacji’’ nie można wykluczyć, że komórki macierzyste dostające się przez jajowody do jamy otrzewnej tworzą w jej obrębie ektopowe wszczepy. Na ich różnicowanie mogą mieć wpływ złuszczone komórki endometrium, które wydzielają odpowiednie czynniki wzrostowe niezbędne do stworzenia odpowiedniej niszy komórkowej. Ponadto postuluje się, że do rozwoju ektopowego endometrium niezbędne są również nabłonkowe progenitory, biorące udział w rozwoju naczyń.